Dette er et interessant spørsmål. Konkret hva som skjer i hjernen/kroppen som gir økt toleranse over tid, kan være litt variabelt fra rusmiddel til rusmiddel. Men noen mekanismer virker å være mer eller mindre felles. Et sentralt begrep her er desensibilisering, altså at de reseptorene som rusmiddelet binder seg til blir mindre sensitive for rusmiddelet ved gjentatt eksponering. Det vil si, de responderer ikke like kraftig som tidligere. Kroppen har fra naturens side en evne til å tilpasse seg endringer og påvirkninger utenfra, og når det gjelder rusmiddelbruk, er det grunn til å tro at dette skjer på reseptornivå.
En annen mulig forklaring kan være hvordan kroppen gradvis lærer seg å øke produksjonen av bestemte enzymer for å bryte ned visse stoffer den regelmessig eksponeres for.
For øvrig, når det gjelder opplevd effekt rent psykologisk, er det gjerne med rusmidler som med andre erfaringer som gjentas ofte: du vet bedre hva du kan forvente, og hvordan du skal håndtere det du opplever. Dette er på sett og vis også en form for toleranse, eller i hvert fall en mulig del av et større bilde.
Både sentralstimulerende og sentraldempende stoffer vil gi økt toleranse ved regelmessig bruk. Det kan være litt forskjeller i hvor raskt du utvikler toleranse, men dette handler ikke kun om stimulerende vs. dempende, men minst like mye om konkret hvilket stoff du bruker, hvor store mengder du bruker, hvor ofte du bruker og lignende. Men en viktig forskjell mellom de to er at du mister toleransen for opioider (et sentraldempende stoff) betydelig raskere. Dette er viktig å vite for å redusere risikoen for overdoser ved et eventuelt opphold fra opioidbruk.